Glutation: co to jest i jak działa

Glutation często nazywany jest «głównym antyoksydantem organizmu», a na rynku suplementów pojawia się w postaci kapsułek, płynów liposomalnych, pastylek, a nawet kroplówek «dla urody». Aby zrozumieć, czego można się po nim spodziewać, najpierw trzeba wyjaśnić, czym jest ta cząsteczka, gdzie powstaje i jaką pracę wykonuje. Redakcja przygotowała podstawowy przegląd.

Czym jest glutation

Glutation to tripeptyd, czyli niewielka cząsteczka złożona z trzech aminokwasów: kwasu glutaminowego, cysteiny i glicyny. Cechą jego budowy jest to, że glutaminian jest przyłączony do cysteiny nie zwykłym wiązaniem peptydowym, lecz przez grupę gamma-karboksylową. Dzięki temu glutation jest odporny na większość enzymów rozkładających białka wewnątrz komórki.

Aktywną częścią cząsteczki jest grupa tiolowa (sulfhydrylowa) cysteiny. To właśnie ona jest zdolna oddać elektron i zneutralizować reaktywne związki. Zredukowaną formę glutationu oznacza się jako GSH, a utlenioną — GSSG: to dwie cząsteczki glutationu połączone mostkiem dwusiarczkowym.

Glutation występuje praktycznie we wszystkich komórkach zwierząt i człowieka, przy czym w bardzo wysokich stężeniach — według przeglądu Formana i wsp. (2009) w zakresie milimolarnym. Najwięcej jest go w wątrobie, która jest zarazem głównym «producentem» i głównym konsumentem glutationu do unieszkodliwiania substancji toksycznych.

W zdrowej komórce zdecydowana większość glutationu znajduje się w formie zredukowanej. Stosunek GSH/GSSG wykorzystuje się jako jeden ze wskaźników stanu oksydacyjno-redukcyjnego (redoks): gdy stres oksydacyjny rośnie, udział GSSG się zwiększa.

Jak organizm syntetyzuje glutation

Glutation powstaje wewnątrz komórek w dwóch reakcjach enzymatycznych, z których każda wymaga energii w postaci ATP. Najpierw enzym ligaza glutaminianowo-cysteinowa (GCL) łączy glutaminian i cysteinę, a następnie syntetaza glutationu dodaje glicynę.

Pierwsza reakcja jest najwolniejsza i wyznacza ogólne tempo syntezy. Aktywność GCL jest hamowana przez sam glutation na zasadzie sprzężenia zwrotnego: gdy GSH jest dużo, synteza spowalnia. Ten mechanizm chroni komórkę przed nadmiarem i tłumaczy, dlaczego poziom glutationu trudno «rozpędzić» powyżej normy.

Drugim czynnikiem ograniczającym jest dostępność cysteiny. Ten aminokwas występuje w pożywieniu w mniejszych ilościach niż glutaminian czy glicyna i łatwo się utlenia. Przegląd Lu (2013) podkreśla, że to właśnie podaż cysteiny najczęściej limituje syntezę glutationu. Dlatego prekursory cysteiny, w szczególności N-acetylocysteina (NAC), są klasycznym sposobem na zwiększenie produkcji GSH.

Poza syntezą «od zera» komórka nieustannie odtwarza utleniony GSSG z powrotem do GSH za pomocą enzymu reduktazy glutationowej, która potrzebuje NADPH. Cykl ten pozwala wielokrotnie wykorzystywać te same cząsteczki, zamiast syntetyzować nowe po każdej reakcji.

Główne funkcje: antyoksydant, detoksykacja, sygnalizacja

Rola glutationu w organizmie jest znacznie szersza niż tylko «neutralizowanie wolnych rodników». Poniżej zebrano główne funkcje opisane w przeglądach Wu i wsp. (2004) oraz Formana i wsp. (2009).

Najbardziej poglądowy przykład kliniczny to zatrucie paracetamolem. Przy przedawkowaniu wątroba tworzy toksyczny metabolit, który jest unieszkodliwiany przez glutation. Gdy zapasy GSH się wyczerpują, dochodzi do uszkodzenia wątroby. Standardowym leczeniem jest N-acetylocysteina, która odtwarza syntezę glutationu. To jeden z niewielu przypadków, gdy podniesienie poziomu GSH ma wyraźnie udowodnioną korzyść kliniczną.

Ważne jest, aby zrozumieć, że stres oksydacyjny nie jest jednoznacznie szkodliwy. Reaktywne formy tlenu w umiarkowanych ilościach są cząsteczkami sygnałowymi, a układ glutationowy ich nie «niszczy» całkowicie, lecz utrzymuje równowagę. Nadmierne tłumienie sygnałów oksydacyjnych również może być niepożądane, o czym świadczą dane dotyczące antyoksydantów i treningów.

Wreszcie glutation uczestniczy w transporcie aminokwasów i przemianie siarki, a w przestrzeni pozakomórkowej jest rozkładany przez enzym gamma-glutamylotranspeptydazę (GGT). Nawiasem mówiąc, to właśnie GGT jest znanym wskaźnikiem laboratoryjnym w biochemicznym badaniu krwi, związanym z funkcją wątroby.

Glutation a wysiłek fizyczny

Intensywne treningi zwiększają zużycie tlenu przez mięśnie dziesiątki razy, a część z niego przekształca się w formy reaktywne. Przegląd Powers i Jackson (2008) szczegółowo opisuje, jak podczas wysiłku zmienia się równowaga redoks w komórkach mięśniowych i jak wpływa to na siłę skurczu oraz zmęczenie.

Podczas długotrwałej lub wyczerpującej pracy stosunek GSH/GSSG w mięśniach i krwi przesuwa się w stronę formy utlenionej. Po odpoczynku wraca do normy. Regularne treningi z kolei są w stanie zwiększać aktywność enzymów antyoksydacyjnych — to część naturalnej adaptacji.

W klasycznych eksperymentach na zwierzętach Sen i wsp. (1994) wykazali, że sztuczne wyczerpanie glutationu pogarsza wytrzymałość, a jego niedobór czyni mięśnie bardziej podatnymi na uszkodzenia oksydacyjne. Potwierdza to znaczenie układu glutationowego dla wydolności fizycznej.

Jednak z tego, że niedobór szkodzi, nie wynika, że nadmiar pomaga. Dane o suplementacji glutationem u osób trenujących są ograniczone i niejednorodne. Omawiamy je osobno w artykule «Korzyści z glutationu dla sportowców: baza dowodowa».

Czy można podnieść poziom glutationu z zewnątrz

Długo uważano, że doustny glutation jest praktycznie bezużyteczny: jako peptyd powinien się rozkładać w jelicie. Badanie Witschi i wsp. (1992) wykazało, że jednorazowa dawka do 3 g nie podnosiła poziomu GSH w osoczu zdrowych ochotników.

Późniejsze prace dały bardziej złożony obraz. W randomizowanym badaniu Richie i wsp. (2015) codzienne przyjmowanie 250 lub 1000 mg glutationu przez sześć miesięcy podnosiło zapasy glutationu w komórkach krwi i innych tkankach. Niewielkie badanie Sinha i wsp. (2018) z formą liposomalną również donosiło o wzroście poziomów. Jednocześnie inna praca (Allen i Bradley, 2011) nie wykryła zmian markerów stresu oksydacyjnego.

Istnieje kilka podejść do utrzymania poziomu glutationu:

• wystarczająca podaż białka, zwłaszcza źródeł aminokwasów zawierających siarkę;
• prekursory: N-acetylocysteina, kombinacja glicyny z NAC (GlyNAC), którą badała grupa Sekhara;
• doustny glutation, w tym liposomalny lub podjęzykowy;
• formy iniekcyjne i wziewne — wyłącznie ze wskazań medycznych.

Który z wariantów jest zasadny — zależy od celu i stanu zdrowia. U osób zdrowych z prawidłowym odżywianiem nie ma dowodów, że podniesienie glutationu daje odczuwalną korzyść. O formach, dawkowaniu i skutkach ubocznych piszemy w osobnych materiałach.

Wnioski redakcji

Glutation to tripeptyd z cysteiną w centrum aktywnym, obecny w każdej komórce i pełniący rolę antyoksydantu, kofaktora detoksykacji oraz regulatora sygnalizacji redoks.

Organizm syntetyzuje go samodzielnie, a tempo syntezy ogranicza dostępność cysteiny oraz sprzężenie zwrotne. Dlatego strategie z prekursorami, takimi jak NAC, mają jasne uzasadnienie biochemiczne.

Doustny glutation, wbrew dawnym poglądom, może podnosić zapasy przy długotrwałym przyjmowaniu, ale korzyść kliniczna dla osób zdrowych i sportowców nie została jak dotąd udowodniona.

Radzimy kontynuować lekturę artykułami «Korzyści z glutationu dla sportowców: baza dowodowa», «Jak przyjmować glutation: dawkowanie, pora przyjmowania, czas trwania» oraz «Glutation: formy i którą wybrać».

Bibliografia

1. Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Mol Aspects Med. 2009;30(1–2):1–12.
2. Wu G, Fang YZ, Yang S, Lupton JR, Turner ND. Glutathione metabolism and its implications for health. J Nutr. 2004;134(3):489–492.
3. Lu SC. Glutathione synthesis. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(5):3143–3153.
4. Powers SK, Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol Rev. 2008;88(4):1243–1276.
5. Sen CK, Atalay M, Hänninen O. Exercise-induced oxidative stress: glutathione supplementation and deficiency. J Appl Physiol. 1994;77(5):2177–2187.
6. Witschi A, Reddy S, Stofer B, Lauterburg BH. The systemic availability of oral glutathione. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43(6):667–669.
7. Richie JP Jr, Nichenametla S, Neidig W, et al. Randomized controlled trial of oral glutathione supplementation on body stores of glutathione. Eur J Nutr. 2015;54(2):251–263.
8. Sinha R, Sinha I, Calcagnotto A, et al. Oral supplementation with liposomal glutathione elevates body stores of glutathione and markers of immune function. Eur J Clin Nutr. 2018;72(1):105–111.